Google DeepMind 發布 AlphaGenome 2　按細胞類型預測基因變異　檢出率近翻倍

Google DeepMind 11 月 11 日發布第二代 DNA 序列模型 AlphaGenome 2，可按單一細胞類型預測 DNA 變異對基因活動的影響，協助科學家找出導致疾病的細胞層面原因。與上一代只預測組織平均值不同，新模型能分辨同一段 DNA 在不同細胞中的讀法差異，在關鍵基準上的表現近乎翻倍。

從組織平均值到單一細胞類型

人體每個細胞都帶有相同的 DNA，但心肌細胞、免疫細胞等不同細胞類型會開關不同的基因。上一代 AlphaGenome 一次過對數千種組織實驗作平行預測，難以捕捉相近細胞類型之間的細微差別。AlphaGenome 2 改為「條件模型」：輸入一段最長 100 萬個鹼基的 DNA 序列，同時輸入目標生物條件（組織、細胞類型或狀態），逐一預測該條件下的 DNA 效應。模型以超過 1.07 億個單細胞圖譜、覆蓋 68 種組織的數據訓練，並新增 DNA 甲基化這一廣受要求的預測指標。

檢出率近翻倍　重現炎症性腸病關鍵發現

在 TenK10K 數據集（28 種主要免疫細胞的單細胞圖譜）上，AlphaGenome 2 可靠地識別出 30% 的因果變異，上一代為 16%；效應方向判斷正確率由 23% 升至 43%。在一項里程碑式研究中，科學家發現遠端調控開關上的一個變異會過度激活 ETS2 基因，導致炎症性腸病。AlphaGenome 2 以計算方式重現了這一發現，準確指出該因果變異，並顯示它只在腸道巨噬細胞中選擇性增強 ETS2 基因，對其他細胞類型與基因影響甚微。

無需重新訓練也能分析新細胞狀態

AlphaGenome 2 還能推廣到全新的單細胞實驗而無需重新訓練：科學家只需上傳數十個細胞的單細胞 RNA 測序快照，模型即可據此推斷未見過的細胞狀態。例如，給定一項新冠 mRNA 疫苗研究的未見數據，模型能區分疫苗激活的免疫 T 細胞與靜止狀態的細胞，並揭示一個與重症新冠相關的變異在激活狀態下對基因活動的破壞更強——這種效應在未激活細胞中會被忽略。模型還能由單一測量推斷未測量的特性，例如由基因活性預測染色質可及性，協助研究人員決定下一步做哪些實驗。

開放方式與限制

AlphaGenome 2 即日起透過 AlphaGenome API 向非商業研究開放，商業研究則處於私人預覽階段。DeepMind 還預先計算了數百種人類細胞與組織條件下、與性狀相關的變異預測，協助研究人員把全基因組關聯研究（GWAS）發現的變異與具體基因和細胞連結起來，涵蓋身高到二型糖尿病等多種複雜性狀。DeepMind 強調，AlphaGenome 與 AlphaGenome 2 僅供研究使用，尚未獲驗證或批准用於臨床或診斷用途；相關技術論文為預印本，尚未經過同行評審。

（來源：Google DeepMind；《自然》新聞。）