Google DeepMind dévoile AlphaGenome 2, qui prédit les effets des variants d'ADN cellule par cellule

Google DeepMind a dévoilé le 11 novembre AlphaGenome 2, un modèle de séquence d'ADN de nouvelle génération qui prédit comment les variants d'ADN influencent l'activité des gènes dans des types précis de cellules humaines, aidant les scientifiques à découvrir les causes cellulaires des maladies. Contrairement à son prédécesseur, qui prédisait des moyennes tissulaires, le nouveau modèle distingue la façon dont un même segment d'ADN est lu différemment selon les cellules, et double presque ses performances sur un référentiel clé.

Des moyennes tissulaires aux types de cellules individuels

Chaque cellule du corps porte le même ADN, mais les cellules du muscle cardiaque, les cellules immunitaires et d'autres types de cellules activent des gènes différents. Le premier AlphaGenome prédisait des milliers d'expériences tissulaires en parallèle, ce qui diluait sa capacité et rendait difficile la capture des différences subtiles entre des types de cellules proches. AlphaGenome 2 est un modèle conditionnel : outre une séquence d'ADN pouvant atteindre un million de lettres, il prend en entrée une condition biologique cible — tissu, type de cellule ou état — à chaque étape, et prédit l'effet de l'ADN pour cette condition, une à la fois. Il a été entraîné sur plus de 107 millions de profils cellulaires individuels couvrant 68 tissus, et ajoute la méthylation de l'ADN, un indicateur très demandé.

Un taux de détection presque doublé, avec un résultat clé sur les maladies inflammatoires de l'intestin

Sur l'ensemble de données TenK10K, une vaste carte unicellulaire de 28 types primaires de cellules immunitaires, AlphaGenome 2 a identifié de façon fiable 30 % des variants causaux, contre 16 % pour le modèle d'origine, et a déterminé correctement la direction des effets sur les gènes dans 43 % des cas, contre 23 %. Dans une étude marquante, des scientifiques ont découvert qu'un variant situé dans un interrupteur régulateur distant provoque une maladie inflammatoire de l'intestin en suractivant le gène ETS2. AlphaGenome 2 a reproduit ce résultat par le calcul, en isolant le variant causal et en montrant qu'il renforce sélectivement le gène ETS2 dans les macrophages intestinaux, en laissant les autres types de cellules et gènes largement inchangés.

De nouveaux états cellulaires sans réentraînement

AlphaGenome 2 peut également se généraliser à des expériences unicellulaires entièrement nouvelles sans réentraînement : les scientifiques téléversent un instantané de séquençage d'ARN unicellulaire provenant de quelques dizaines de cellules seulement, et le modèle en déduit des états cellulaires inédits. À partir de données inédites d'une étude sur un vaccin à ARNm contre la COVID-19, par exemple, il a distingué les lymphocytes T immunitaires activés par le vaccin de ceux au repos, et révélé qu'un variant lié aux formes graves de COVID-19 perturbe davantage l'activité des gènes à l'état activé — un effet qui passerait inaperçu dans des cellules non activées. Le modèle peut aussi déduire des propriétés non mesurées à partir d'une seule mesure, comme prédire l'accessibilité de la chromatine à partir de l'activité des gènes, aidant les chercheurs à prioriser leurs expériences.

Accès et limites

AlphaGenome 2 est disponible dès aujourd'hui pour la recherche non commerciale via l'API AlphaGenome, et en aperçu privé pour la recherche commerciale. DeepMind a également précalculé des prédictions pour des variants associés à des traits dans des centaines de conditions cellulaires et tissulaires humaines, aidant les chercheurs à relier les variants découverts dans les études d'association pangénomique à des gènes et à des cellules précis, pour des traits complexes allant de la taille au diabète de type 2. DeepMind souligne qu'AlphaGenome et AlphaGenome 2 sont destinés uniquement à la recherche et n'ont pas été validés ni approuvés à des fins cliniques ou diagnostiques ; l'article technique est une prépublication qui n'a pas encore été évaluée par les pairs.

(Sources : Google DeepMind ; actualités de Nature.)